Neurobiologia i ciència

Comentari i contextualització de la nostra publicació, “El connectoma del cervell d’un insecte” (Michael Winding, Benjamin Pedigo et al. 2023). Vegeu també la nota de premsa a Vilaweb i l’entrevista amb l’Ot Bou on també hi explico el significat i l’impacte de la troballa, en la neurobiologia i en el disseny de xarxes neuronals artificials. Aquí, m’hi esplaio. Som-hi.

Esquerra, imatge de les 3.016 neurones del cervell de la larva de la mosca del vinagre. Dreta, la taula de connectivitat sinàptica, amb les neurones agrupades per tipus cel·lular (els blocs de colors).

Què som? De què estem fets? Perquè fem el que fem? Des d’una perspectiva biològica, som animals, estem fets de cèl·lules–Omnis cellula ex cellula, com digué en Virchow—i, encara que no ens agradi, les nostres accions corresponen més a reaccions a l’entorn que no pas als impulsos interns, si bé que en són una combinació.

Com a neurobiòleg–un dels barrets que duc–, el meu biaix em du a assignar un pes prominent al sistema nerviós, que dirigeix el nostre cos talment com un titellaire mou els fils del titella. Però el titellaire no existeix a banda del titella, sinó que són les dues cares de la mateixa moneda–un concepte que ens arriba amb el nom de “embodied cognition”, o cognició encarnada, o cognició corporal, o filosofia del cos (bé, la viquipèdia catalana no en du pas cap entrada, així que me’n faig una traducció basada en les existents en italià i francès).

El sistema nerviós, que no és altra cosa que una col·lecció de cèl·lules, les neurones, interconnectades entre sí mitjançant les sinapsis, i totes plegades embolcallades de glia, doncs bé: tot allò que percebem, ho fem en primer lloc gràcies a les neurones sensorials. Per exemple, els fotoreceptors dels ulls, o les cèl·lules de l’òrgan de Corti de l’oïda, els receptors olfactius del nas, les gustatives de la llengua, o els molts receptors de la pell per al tacte. I tot allò que fem, ho fan, en última instància, els muscles–siguin de les cames i els braços per caminar, córrer, saltar, escalar; siguin la llengua, la mandíbula i la laringe, per parlar, cantar, i xiular. Fins i tot quan se’ns arruga la pell dels dits, d’estar massa estona a la banyera, qui ho fa són els sistemes nerviós i muscular: les rugositats impedeixen que els objectes ens rellisquin de les mans (Kareklas et al. 2013). I qui dirigeix els muscles són les motoneurones, i qui dirigeix aquestes són altres neurones, i així successivament, fins arribar a centres integradors on hi convergeixen els sentits i d’on en surten els comandaments motors.

En un animaló petitó, com la larva de la mosca del vinagre, podem analitzar la relació entre el cos i el sistema nerviós amb molt de detall, i fins i tot fer-ne models matemàtics (Cengiz Pehlevan et al. 2016). La larva, quan neix, mesura només mig mil·límetre. Al cap d’uns 3 dies haurà crescut, relativament, moltíssim, fins als dos mil·límetres de llarg. Les seves neurones creixen de mida i formen fins a cinc vegades més sinapsis, però el nombre roman el mateix (excepte al centre d’aprenentatge i memòria; Tzumin Lee et al. 1999), i l’arquitectura dels seus circuits no canvia (Gerhard et al. 2017). Tant és, doncs, estudiar-la quan és ben remenuda o quan és molt més gran: té les mateixes capacitats neuronals i de comportament. Com que prendre imatges a una resolució de nanòmetres és ben costós en temps i diners, per a mapar-ne el sistema nerviós ens quedem amb la més petita, just sortida de l’ou.

	La larva de mosca del vinagre, Drosophila melanogaster, mesura només mig mil·límetre quan neix, i al cap de dos dies ja en fa gairebé 2 de llarg. Viu només uns 5 dies a 25 graus centígrads, i aleshores surt de la fruita lloca, se’n va a trobar un lloc més sec, i fa el capoll, d’on en sortirà la mosca adulta al cap d’uns dies.
La larva amb alguns muscles fluorescents, movent-se d’esquerra a dreta. Es veuen els moviments peristàltics, l’onada de contraccions musculars del darrera (esquerra) al davant (dreta) que fan avançar l’animal, que no té potes encara: li sortiran durant la metamorfosi que la convertirà en una mosca adulta. Vídeo de la professora Ellie Heckscher, de la Universitat de Chicago.

Per una banda, el cos. Sovint, hom arriba a aquesta qüestió amb la idea que el cos és passiu, i que són els fils del titellaire–el cervell, on rau el nostre “jo” intern–qui l’anima i en coordina els moviments. Doncs bé, d’entrada, tot el camp de recerca de la biomecànica ens en vol desdir. Els ossos i els muscles tenen tot de propietats, des de la seva elasticitat al seu estat de repòs natural on retornen un cop exercitats. Més concretament, en la larva de la mosca, s’ha demostrat que amb les propietats físiques del cos i la disposició de la seva musculatura, juntament amb un mínim molt re-mínim de participació del sistema nerviós–els reflexos–, doncs n’hi ha prou per a generar els patrons de moviment que observem en aquestes bestioletes quan es mouen lliurement. Aquest article de la Jane Loveless (2019), al laboratori de neurobiologia computacional i robòtica de na Barbara Webb d’Edinburgh, demostra, construint-ne un model computacional, que tot el que cal que aporti el sistema nerviós és un reflex entre la informació que arriba de la propiocepció (el sentit de si, per exemple, un muscle és extès o contragut, per exemple quan estirem el braç, el muscle bíceps és extès i el tríceps és contragut) i les motoneurones que envien senyals nervioses als muscles per a contraure’ls, i alguna neurona local inhibidora per a transformar el senyal dels proprioceptors en una supressió de l’activitat de les motoneurones. La resta del sistema nerviós ni cal que hi sigui: les dades estadístiques dels comportaments de desplaçament d’aquests animals simulats encaixen perfectament amb les dels de veritat. I ben d’acord amb aquests resultats, na Jimena Berni, quan treballava al laboratori d’en Michael Bate, publicà ben abans un estudi on demostrava que, precisament, el cervell de la larva de la mosca és prescindible per al comportament natural de l’animal quan observem com s’arrossega d’una banda a l’altra d’una superfície (Berni, 2012). Berni, biòloga, utilitzà eines genètiques: expressà una proteïna (halorodopsina, un canal de ions de clor que s’obre amb la llum) a les neurones del cervell però no a les del cordó nerviós (l’equivalent, tan funcionalment parlant com evolutivament, a la medul·la espinal nostra), impedint l’activitat elèctrica al cervell i permetent-la a la resta.

Esquema del model computacional de la larva de Loveless et al. 2019, on cada segment del cos (els tres toràcics T1, T2 i T3, i 8 d’abdominals A1, A2, … A8) són modelats amb ressorts de torsió amortits (dalt), i on cada segment és controlat per un circuit mínim (baix) on hi ha una neurona sensorial proprioceptora (verd) que detecta el grau de contracció (“stretch receptor”) connectat a una motoneurona (vermell), i una neurona local inhibidora (blau) que connecta dos segments adjacents del cos.

Que el cordó nerviós de la mosca–l’equivalent a la medul·la espinal–conté circuits per a dirigir els muscles de forma coordinada quedà molt clar amb l’estudi de na Robin Harris et al. 2015, al laboratori d’en James W. Truman a HHMI Janelia Research Campus. Harris expressà, només en unes poques neurones, però sistemàticament per a molts grupets de neurones, una proteïna (TrpA1) que és un canal de ions positius que s’obre amb l’augment de la temperatura. Quan s’obre, la neurona s’activa i emet un potencial d’acció. Les mosques adultes, decapitades, i fins aquell moment en absolut repòs, de sobte es posen a saltar, o a caminar, o a volar, o a empolainar-se.

Per a què serveix, doncs, el cervell, si l’animaló sembla que en pugui prescindir? Clarament, intuïm a priori que no en pot prescindir; si pogués ja ho hauria fet, perquè codificar-ne cada detall al genoma i després generar-lo durant el desenvolupament embrionari i juvenil té un gran cost metabòlic–energia i materials de construcció com aminoàcids, sucres i greixos. Hi ha animals, paràsits, que prescindeixen del cervell i molt sovint ho acompanyen amb una gran reducció dels seus genomes; per exemple, els cucs intestinals com les tènies, o animals filtradors com els bivalves. Un cas ben exagerat i divertit és el del peix abissal lofiforme (una mena de rap) on els mascles, que són ben remenuts i tenen ja d’entrada un cervell reduït, quan troben una femella s’hi enganxen–per a no perdre-la, que costa molt de trobar-ne a les profunditats de l’oceà–, reabsorbeixen tot de teixits inclosos el cervell, i acaben convertint-se en una mena de paràsits, ben bé un apèndix, de la femella amb una única funció: alliberar espermatozous quan detecten a la sang les hormones adequades.

Responguem-ho: el cervell serveix per decidir. Tornant a la larva de la mosca, Berni demostrà que el cervell es necessari per respondre al medi en funció de les necessitats internes. Per exemple, si en comptes de posar els animalons sobre una superfície buida, hi sobreposem un gradient de llum o d’olor, els animals amb el cervell aturat no hi responen, i continuen fent com si res. En canvi, els animals amb el cervell intacte o bé se n’escapen–són fotofòbics bona part de les seves vides, car a plena llum estan exposats a depredadors i prefereixen la relativa seguretat d’endinsar-se a la part lloca d’un fruit (Zhefeng Gong, 2009)–o bé s’apropen a l’origen d’una olor que els sembla bona per a trobar-hi nutrients. I també serveix per establir memòries, per recordar: altres estudis han demostrat que el lloc on s’emmagatzema i es modifiquen les memòries associatives–l’aparellament entre, per exemple, una olor i un menjar nutritiu, o entre una olor i un gust amarg indicador d’un menjar perniciós–és precisament al cervell, en una estructura anomenada cos peduculat (“mushroom body” en anglès; Katharina Eichler et al. 2017, Thum i Gerber, 2019).

En resum, el cervell ens permet respondre a estímuls externs segons el que en recordem d’ells o el que, de forma innata–una altra varietat de memòria, acumulada al llarg de les generacions–n’esperem, i tot plegat en funció del nostre estat intern. Per exemple, si anem desganats, una flaire barreja d’olors bones i dolentes no ens farà el pes, però si anem afamats, la seguirem, ens n’hi anirem a trobar menjar encara que hi ensumem–literalment–un risc aparent (Katrin Vogt et al. 2021). I no és altre cosa que la memòria de la dolçor i valor nutritiu del durion, una fruita d’una olor abominable, el que pot fer que, si bé d’entrada la rebutgéssim, després de menjar-ne alguns de nosaltres en seguim la flaire fins la cuina per a clavar-hi mos, havent sobreposat a la resposta innata una resposta apresa. Tot això, ho hem observat també a la larva de la mosca (Claire Eschbach, Akira Fushiki et al. 2021).

Foto d’en Kyle Lam – 4SeasonsDurians22102009-02, CC BY-SA 2.0, Link

Si el cervell el que fa és decidir, com ho fa? Per una banda, tenim clar que rep directament informació tan del sentit de la vista com de l’oïda, el gust i l’olfacte. I indirectament, via la medul·la espinal, del tacte, la calor, la propriocepció, i una bateria de mesures fisiològiques mesurades més que res a la sang. Tota aquesta informació s’integra i es compara amb les memòries que en tenim, i aleshores s’emeten senyals motores, dirigides directament cap els muscles de la cara i el cap via els nervis cranials en nosaltres els humans, o cap els muscles del cos indirectament via la medul·la espinal. Com s’emeten els senyals? Doncs hi ha neurones que tenen el cap al cervell i el peu a la medul·la, per dir-ho d’alguna manera. I la seva activitat, si la llegim–que es pot–, es correlaciona amb un comportament, una acció, un patró concret de contraccions de muscles. Si l’induïm, que en som capaços, és talment com pitjar un botó: s’engega un programa motor. En diem les neurones de comandament. Són ben bé els fils del titella.

Les neurones de comandament ens permeten estudiar com pren decisions el cervell sense haver de parar compte a què fa la resta del sistema nerviós o de l’animal. Talment com una metàfora–la part pel tot–, l’activitat d’aquestes neurones representa, i ens indica clarament, què fa la resta del cos, cosa que ens facilita l’experimentació. En fem servir l’activitat com a proxy de l’acció. En termes informàtics, podem fer servir l’activitat de les neurones de comandament com les del circuits de sortida d’una xarxa neuronal artificial.

Al cervell de la larva de la mosca, hi hem trobat un centenar de neurones amb el cap al cervell i el peu al cordó nerviós–l’equivalent a la medul·la espinal. No sabem encara si totes són neurones de comandament, però ja se n’ha estudiades 3, i totes tres ho són. Una, quan és activa, fa que l’animal sempre vagi cap endarrera. Sempre! S’ha demostrat tan observant els animals mentre se’n segueix la seva activitat neuronal, com directament induint-ne l’activitat amb optofisiologia (l’aplicació de l’optogenètica a la mesura i pertorbació de l’activitat neuronal), una tècnica que ens permet mesurar l’activitat neuronal mitjançant un microscopi amb llum fluorescent. D’aquesta neurona se’n diu “mooncrawler” (Carreira-Rosario et al. 2018), perquè, curiosament, sobreviu la metamorfosi que converteix la larva en la mosca adulta i en aquesta darrera és exactament la neurona que se’n diu “moonwalker”, en honor al cantant Michael Jackson i el seu famós pas de ball on sembla que camini endavant però de fet va cap endarrera. És clar, les larves s’arrosseguen (“crawl”), no caminen pas (“walk”), que les potes no els surten fins la metamorfosi. Les altres dues neurones de comandament conegudes tenen per funció aturar el moviment cap endavant (Ibrahim Tastekin et al. 2017, treball fet al Centre de Regulació Genòmica de Barcelona, per cert) i induir el mode de locomoció més ràpid de què és capaç la larva de la mosca, que és rodar de costat, talment com quan la quitxalla rodola per un coster de gespa. Aquesta darrera s’anomena “goro”, que vol dir rodar en japonès (Tomoko Ohyama, Casey Schneider-Mizell et al. 2015). Curiosament, les larves de mosca roden de costat per alliberar-se de l’agulló de les vespes endoparasítiques, les mateixes que inspiraren el monstre de la pel·lícula “Alien”.

Les neurones de commandament per a moure’s marxa enrera s’anomenen “moonwalker” per la mosca adulta i MDN o “mooncrawler” per la larva. Però són exactament la mateixa neurona, que sobreviu la metamorfosi i, tot i els canvis profunds tan de neurones sensorials com de motores (canvia tot el cos, realment), segueix fent la mateixa funció al llarg de tota la vida de l’animal.

Què vol dir que les neurones de comandament tenen el cap al cervell i el peu a la medul·la? Doncs bé, la majoria de neurones tenen dues parts: la dendrita i l’axó. Diuen els llibres de text que la dendrita rep senyals d’altres neurones, les integra, i aleshores es genera un potencial d’acció que, com una corrent elèctrica, es transmet fins i al llarg de l’axò, on es passa la senyal a les dendrites d’altres neurones mitjançant les sinapsis. Així que les neurones de comandament tenen la dendrita al cervell i l’axó s’estira fins a diversos llocs de la medul·la espinal. Cal matisar, també hi ha neurones de comandament residents a la medul·la directament, com la que fa rodolar la larva (Tomoko Ohyama, Casey Schneider-Mizell et al. 2015).

Ara, per estudiar com funciona el cervell, el que calia era esbrinar com arriba la informació des dels sentits fins les neurones de comandament. I justament això és el que hem fet, utilitzant la larva de la mosca del vinagre com a model.

Com ho hem fet, i què hi hem trobat? Pas a pas.

El com, breument, és amb molta paciència. Primer, convertir el sistema nerviós de la larva en un bloc de resina sòlida i ple de metalls pesants associats amb totes les membranes i moltes de les proteïnes de les neurones i cèl·lules de la glia. Després, tallar-lo a rodanxes ultrafines, de 40 nanòmetres de gruix, i capturar-ne imatges amb microscopia electrònica de transmissió a una resolució de 4 nanòmetres per píxel. Aleshores, agafar la col·lecció de centenars de milers de fotografies i ajuntar-les totes (l’alineament; Stephan Saalfeld et al. 2012) per a reconstituir un volum continu que contingui el sistema nerviós sencer–això ho vaig fer amb un programmari de codi lliure, TrakEM2 i Fiji, que en bona part vaig desenvolupar jo mateix fa uns quants anys. Aquest volum és ben gros, uns pocs terabytes, així que el maneguem amb un altre programari de codi obert nostre, CATMAID, que ens permet navegar el cervell i anotar-ne totes les sinapsis i reconstruir-ne tots els arbres neuronals. El resultat: l’anatomia detallada de cada neurona del cervell i, de retruc, el diagrama dels circuits neuronals, on cada neurona connecta amb moltes sinapsis a altres neurones. De tot plegat en diem el connectoma cel·lular o simplement, el connectoma.

Captura de pantalla del nostre programari de codi obert CATMAID, que no és altra cosa que una pàgina web amb eines per a visualitzar en dues i tres dimensions les neurones, per a traçar-les directament sobre les imatges de microscopia electrònica, i per a analitzar-ne l’anatomia i les sinapsis, i els circuits neuronals que conformen. Una API permet accedir a totes les dades del servidor des de python, R o matlab, i programes que n’integrin com Blender; vegeu per exemple Navis. Les dades originals d’aquest treball (Winding, Pedigo et al. 2023) provenen del volum anomenat “Seymour” (en honor a Seymor Benzer), accessible via CATMAID, cortesia del Virtual Fly Brain.

Reconstruir totes les neurones manualment, assistits pel nostre programari CATMAID, ha sigut una tasca ben llarga: molts anys. La reconstrucció de cada neurona ha trigat de mitjana un dia sencer–unes 8 hores de feina seguides d’unes altres moltes hores de correccions. La feina me la veia tan gran i llarga que, aprofitant–de fet, dissenyat a propòsit–les capacitats per col·laboracions a distància per internet que ofereix CATMAID, vaig convidar a tots els laboratoris del món que treballaven amb el sistema nerviós de la larva a contribuir-hi. La resposta fou entusiasta. Els estudiants venien de visita al meu laboratori del HHMI Janelia Research Campus on els ensenyava tan a reconstruir neurones com a corregir-ne, i després a analitzar-ne l’estructura dels circuits que, juntament amb les seves pròpies dades d’experiments de fisiologia o comportament, ens permetia treure trellat de com funcionava aquell racó del cervell. Així que, poc a poc, sistema a sistema, hem publicat al llarg dels últims 7 anys el circuits del lòbul olfactiu (Berck, Khandelwal et al 2016), el lòbul visual (Larderet, Fritsch et al. 2017), del cos pedunculat per l’aprenentatge i la memòria olfactiva (K. Eichler et al. 2017; C. Eschbach, A. Fushiki et al. , 2020, 2021), circuits per l’interpretació de gradients de temperatura (Hernandez-Nunez et al. 2021), circuits per la ingesta (Schlegel et al. 2016; Miroschnikow et al. 2018), i encara uns quants altres sobre els sistemes somatosensorials i motors residents al cordó nerviós. Tot i això, ens quedaven encara ben bé dues terceres parts del cervell per explorar. I ha sigut gràcies a la feina ja feta que, un cop mapats, hem pogut interpretar el paper d’aquesta, diguem-ne, terra incognita (“here be dragons”) en el processament d’informació, la presa de decisions, i l’emissió de comandaments motors al cordó nerviós on resideixen les motoneurones.

Al 95% de les neurones del cervell de la larva de la mosca hi hem trobat una dendrita i un axó ben definits (la resta consisteix més que res en neurones encara no desenvolupades, o en unes molt poques neurones que no presenten aquesta separació entre dendrita i axó, talment com les cèl·lules amacrines de la retina descrites pel Cajal). La primera sorpresa ens l’enduguérem quan vam decidir d’analitzar no un sinó quatre diagrames de connexions entre neurones. És a dir, vam separar les connexions sinàptiques canòniques, de llibre de text, consistents en un axó d’una neurona connectant-se a una dendrita d’una altra, de la resta, que n’hi ha de tres tipus: d’axó a axó, de dendrita a dendrita, i, sorprenentment, de dendrita a axó. Perquè és important, aquesta separació? Doncs bé: els senyals nerviosos que arriben a una dendrita contribueixen a la funció d’integració de la neurona, és a dir, a decidir si emet un potencial d’acció o no. Si l’emet, passarà informació a altres neurones, i si no, doncs no. En canvi, els senyals que arriben directament a un axó merament en modulen la transmissió, és a dir, si arriba un potencial d’acció des de la seva pròpia dendrita, es modula com el passarà a les altres neurones: simplificant, fort o fluix, o no del tot, bloquejant-lo; el que en anglès, en enginyeria de telecomunicacions, en diem “gating”.

A El 95% de les neurones del cervell de la larva de la mosca tenen una clara polarització: la dendrita i l’axó són clarament distingibles. Les altres o bé no tenen polarització, com les neurones inhibidores dels circuits olfactius (Berck, Khandelwal et al 2016), o bé encara no han madurat. B Taula on cada ratlla horitzontal és una neurona, i el color blau representa una sinapsi d’entrada de senyals (locus postsinàptic) i el color daurat una sinapsi de sortida (locus presinàptic). C Les sinapsis són direccionals, i se’n poden definir 4 tipus diferents entre axons i dendrites segons qui emet i qui rep.

En separar el connectoma en quatre sub-connectomes, poguérem veure quelcom d’allò més interessant. Per començar, les sinapsis canòniques, d’axó a dendrita, només en són dues terceres parts exactes (66.6%) del total. N’hi ha una quarta part (25.8%) d’axó a axó, una petita part (5.8%) de dendrita a dendrita, i una part ben petita de dendrita a axó (1.8%). Què aporten, doncs, aquest terç de connexions sinàptiques inusuals? Podem especular, però no se’n sap massa d’aquest tipus de connexions. Un treball pioner mostrà com amb connexions axo-axòniques es pot implementar una expectativa (“efference copy”), per exemple, quan comencem a moure un braç sabem que hem iniciat l’acció motora i esperem que es mogui una certa quantitat; aquesta quantitat la podem sostreure–talment com fer la tara a una balança per a no comptar el pes del pot on hi posem quelcom a pesar–, i deixar que la neurona sensorial proprioceptora respongui només si, degut al medi, el braç s’ha mogut més o menys del que s’esperava (Harald Wolf i Malcolm Burrows, 1995). I és ben conegut, de fa molts anys, que hi ha una neurona inhibidora de l’escorça cerebral dels mamífers com nosaltres, la neurona canelobre (“chandelier cell”), especialitzada en fer sinapsis just al principi de l’axó de les neurones piramidals (Schneider-Mizell et al. 2021). Un tipus de neurona que no s’ha detectat a l’escorça cerebral dels rèptils, tot i compartir tots els altres tipus de neurones inhibidores amb els mamífers (Maria Antonietta Tosches et al. 2018). Com sempre, generar dades ens porta a formular més preguntes i més experiments.

A l’escorça cerebral dels mamífers hi ha unes neurones inhibidores, anomenades de canelobre, els axons de les quals (en negre) s’especialitzen en fer sinapsi (caps de fletxa vermells) sobre els axons de les neurones piramidals (en gris). Dades del projecte MICrONs, publicades per Casey Schneider-Mizell et al. 2021.

En canvi, les xarxes neuronals artificials només fan servir un tipus de connexió. Tot això que es perden! Afegint connexions com les d’axó a axó, les funcions d’integració de cada neurona es podrien simplificar i al mateix temps, en conjunt, la xarxa pot guanyar en complexitat i capacitats. Adoneu-vos-en que les capacitats d’una sola neurona biològica de l’escorça cerebral d’un mamífer poden modelar-se amb una xarxa neuronal artificial sencera (un perceptró; Toviah Moldwin i Ivan Segev, 2020). I que la dendrita d’una sola neurona, ja que integra sinapsis en un cert ordre en l’espai i el temps, amb repeticions (una altra neurona li aporta més d’una sinapsi), pot ella tota sola considerar-se com un bosc aleatori (“random forest”) que pot aprendre a fer tasques arbitràries com reconèixer nombres escrits a mà (Ilona Jones i Konrad Kording, 2021; les dades del MNIST). En resum: les neurones biològiques són sovint molt més poderoses que les “neurones”, o unitats de computació, de les xarxes neuronals artificials.

El bosc d’arbres neuronals és una selva impenetrable (símil d’en Cajal; vegeu Douglas i Martin, 1992), i connectats entre sí formen una malla ben densa. Per a explorar el connectoma del cervell de la larva, ens hem empescat un algorisme, un mètode, per a fer un seguiment dels senyals provinents dels sentits–vista, oïda, olfacte, etc.–fins arribar a les neurones de comandament que envien els seus axons als sistemes motors. En diem cascada de senyals, i ben bé és això: saltar d’una neurona a l’altra amb una probabilitat definida per com de forta és la connexió sinàptica de l’una a l’altra. A l’ordinador, encetem milers de passejades des de les neurones sensorials fins les neurones de comandament. Cada passejada defineix un camí, un collaret de perles, on cada boleta és un neurona connectada a la següent. Al fer-ne moltes, algunes es repeteixen, o coincideixen en unes neurones més que en d’altres. En recollim mesures estadístiques i podem veure que, per exemple, la majoria de neurones del cervell són multisensorials. És a dir, que moltes d’aquestes passejades, que comencen a llocs diferents com els ulls o el nas, acaben fent cap al mateix lloc, a la mateixa neurona, que per tant integra senyals de més d’un dels sentits. De fet, a la que el camí té més d’un parell de salts (“hops”, en argot de teoria de xarxes), ens hem trobat que gairebé totes les neurones integren tots els sentits. Cada sentit té propietats i limitacions úniques, així que, combinant-los, podem treure més trellat del món on vivim.

Esquerra: l’algorisme de cascada de senyals és simplement una cerca que comença en una neurona en concret (“signal origin”), que en aquest cas el fem anar en dues direccions: de pre- a postsinapsi (“forward signal”), i de post- a presinapsi (“backward signal”). Mig: de vegades, els dos camins es troben, indicant la presència d’un bucle. Les neurones del cos pedunculat–el sistema de memòria–són les que estan més engranades amb la quantitat més gran de bucles (DAN/MBIN, MBON, MB-FBN, CN), molt per sobre de cap altra tipus de neurona. Dreta: diagrama mostrant que els tipus de neurones que pertanyen al centre de memòria associativa estan relacionades entre sí per bucles engranats.

En analitzar tots els camins que la informació dels sentits creua per arribar fins les neurones de comandament, ens n’adonàrem que sovint es feien bucles: començant en una neurona, saltant d’una a l’altra el camí acaba tornant a la primera. Els bucles són d’allò més interessants: en informàtica, les xarxes neuronals recurrents tenen molta més capacitat per a processar una seqüència de senyals–per exemple, la seqüència temporal que és el llenguatge–que no pas altres tipus de xarxes amb el mateix nombre de neurones. Notablement, la xarxa anomenada “Long short-term memory” és recurrent i es fa servir segurament al teu mòbil per a reconèixer la parla. Il·lusionats, encetarem cascades sinàptiques que comencessin a cada neurona, i vam mesurar quantes vegades el caminet tornava a la neurona d’origen. Doncs resulta que hi ha neurones enmig de molts, i de vegades moltíssims, bucles, i n’hi ha d’altres que no en formen part de cap. Curiosament, les neurones dopaminèrgiques del sistema de memòria associativa del cervell de la larva (Katharina Eichler et al. 2017) són les que formen part de més bucles que cap altra. Seguides d’aprop per altres neurones també del mateix sistema de memòria, el cos pedunculat. Cap altre tipus de neurona forma part de tants i tants bucles, ni de lluny. Caram!

Tipus de xarxa neuronal recurrent (RNN) segons connexions : Directa (línia blava), Indirecta (línia verda) i Lateral (línia vermella). Dibuix d’en Mercyse – Treball propi, CC BY-SA 4.0, Link

Forma canònica d’una xarxa neuronal residual. Una capa ℓ − 1 es salta l’activació des de ℓ − 2. Dibuix d’en Jeblad – Treball propi, CC BY-SA 4.0, Link

Un altra característica que ens sorprengué, de l’arquitectura dels circuits neuronals del cervell de la larva, foren les connexions saltatòries (“skip connections”), molt característiques d’un altre tipus de xarxa neuronal artificial: la ResNet o xarxa neuronal residual. Què són les connexions saltatòries? Primer cal explicar com s’entrena (i com falla) una xarxa neuronal a donar una resposta concreta–i sempre la mateixa–quan se li presenta un estímul concret: se li donen molts exemples aparellats, on cada parella consisteix en un senyal d’entrada (per exemple, una fotografia) i un de sortida (només una de les 3 neurones de sortida és activada i representa quelcom concret com, per exemple, un gos). De l’algorisme que entrena la xarxa s’en diu retropropagació i consisteix a ajustar els pesos de les connexions–com de fortes són–per a què la combinació de senyals d’entrada (en aquest cas, la fotografia d’un gos) condueixi a activar només la neurona de sortida que representa la categoria assignada (gos). Doncs resulta que, en les xarxes neuronals profundes, hi ha tantes capes de neurones que, localment a cada capa de la xarxa, la part corresponent del gradient d’error que s’utilitza per a ajustar els pesos no es propaga bé, perquè és tan petit que de fet s’esvaeix. Una solució que es trobà fou introduir dreceres entre les capes, és a dir, connexions entre una capa i no només la següent sinó també amb l’altra, i així per a cada capa. Amb aquestes connexions saltatòries, paral·leles a les connexions entre capes adjacents, s’aconsegueix que la xarxa profunda sigui, de fet, en certa manera, menys profunda, tot i retenir les moltes capes originals que li donen gran capacitat d’abstracció, i així s’aconsegueix que el gradient d’error no s’esvaeixi. I a més a més també s’estalvia molta degradació de la senyal d’entrada. Hom, com qui diu, es queda el pastís però se’l menja també!

Així doncs, les connexions saltatòries confereixen propietats molt interessants a les xarxes neuronals artificials, que n’augmenten la precisió i la capacitat d’aprendre. I la configuració recurrent, amb bucles, també. No ens hauria de sorprendre, doncs, que els circuits neuronals del cervell de la larval de la mosca presentin tot de connexions saltatòries i de bucles, perquè els fa guanyar capacitats. Amb tan poques neurones–relativament parlant; els humans en tenim 86.000 milions–potser era d’esperar que, al llarg de milions d’anys d’evolució, les sinapsis dels circuits neuronals del cervell de la larva s’organitzessin d’aquesta manera tan escaient i profitosa. Els animals, els genomes dels quals ho especificaven, van sobreviure més que els que no. Adoneu-vos-en que a la selvatgia no cal ésser molt llest sinó simplement més llest que qui es té a la vora, perquè l’ós, o en aquest cas la vespa, atrapi l’altre.

Circuits curts i llargs al mateix temps amb connexions saltatòries. El circuit més curt consisteix en que les neurones sensorials (“Sens”) es connecten amb neurones que projecten al cervell (PN, per “projection neuron”), les quals a la vegada fan sinapsi amb neurones (DN-VNC, per “descending neuron to ventral nerve cord”) que projecten els seus axons al cordó nerviós on resideixen els circuits pel control motor. Sobreposats hi trobem circuits més llargs, on les PN també fan sinapsi a altres neurones, per exemple les dels sistemes de respostes innates (LHN, per “lateral horn neuron”), o a les del sistema de memòria associativa (KC, per “Kenyon cell”) que s’anomena cos pendunculat o “mushroom body” i en formen part les MBON (“mushroom body output neuron”), que o directament fan sinapsi amb les DN-VNC, o indirectament via neurones agregadores (CN, per “convergence neuron”) o de retroalimentació (FBN, per “feedback neurons”).

L’anàlisi del connectoma del cervell de la larva de la mosca del vinagre ens ha mostrat com es poden organitzar els circuits neuronals per a treure’n gran eficiència amb pocs recursos. Hi hem trobat dues propietats comunes amb les xarxes neuronals artificials més eficients que es coneixen, i tot de característiques que suggereixen possibles millores pel disseny d’aquestes darreres. I pel cantó biològic, hem après molt sobre com aquest animaló processa informació i interacciona amb un món sempre canviant i aterrador però ple d’oportunitat.

Què queda per fer, ara? Moltíssimes coses. Modelar computacionalment el cervell basant-nos en el connectoma i les moltes observacions de comportament i de l’activitat neuronal que tenim, per a entendre com funciona. Desenvolupar algorismes i el programari corresponent per la reconstrucció automàtica de neurones i circuits. Comparar xarxes neuronals de molts individus de la mateixa espècie per mesurar-ne la diversitat i trobar, potser, la raó de la individualitat i diversitat de respostes (Joshua Vogelstein et al. 2014). Sobre aquestes bases, mapar les xarxes d’animals que fan de model de malalties del sistema nerviós, com el Parkinson (Mel Feany i Welcome Bender, 2000) o l’Alzheimer (Koichi Iijima et al. 2004). Induir mutacions de gens concrets en neurones concretes per estudiar-ne l’impacte sobre l’estructura dels circuits neuronals del que en forma part. I molt més. T’hi apuntes? Si saps programar i tens coneixements de genètica, o microscopia, o informàtica, o física, o matemàtiques, i se t’acut un projecte, parlem-ne. The sky is de limit.